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在从地狱般的巴拿马监狱Sona逃出来后，Michael Scofield和Lincoln Burrows兄弟俩决定主持正义，搞倒公司，让这个隐藏在暗处的，毁掉了兄弟俩的生活，还谋杀了Michael的挚爱Dr.Sara Tancredi的组织血债血偿。在复仇的路上，当Michael得知Sara还活着时，兄弟俩意识到唯一能够恢复到正常的生活彻底自由的办法就是找到Sara并彻底搞垮公司。
在政府特工的帮助下，他们组建起了一只新的团队，团队成员包括Mahone、Sucre和Bellick以及新队员，来一起完成这个看上去不可能完成的任务。对兄弟俩来说不幸的是他们还得想办法招募T-bag，因为T-bag的手中掌握着对他们来说很有用的线索(很可能就是Whistler的书了)。最终他们会发现比从监狱里逃出来更难的是如何打入敌人内部。